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• 產(chǎn)品描述： PF-5274857是一種有效的，選擇性Smoothened(Smo)拮抗劑，抑制Hedgehog (Hh)信號(hào)通路，IC50和Ki分別為5.8 nM和4.6 nM，可以穿透血腦屏障

• 靶點(diǎn)： Smoothened:4.6 nM(Ki) Smoothened:5.8 nM;Smo

• 體外研究：
  PF-5274857的Ki為4.6 nM. PF-5274857可以完全抑制 Shh誘導(dǎo)的Hh通路活性，通過在MEF細(xì)胞中測(cè)量Smo下游基因 Gli1 的轉(zhuǎn)錄活性可知IC50為2.7nM。PF-5274857可以結(jié)合 Smo，IC50 為 5.8 nM. PF-5274857對(duì)μ-阿片受體可以微弱抑制，在隨后的一項(xiàng)功能分析中測(cè)得解離常數(shù)為36μM

• 體內(nèi)研究：
  PF-5274857具有明顯的腫瘤生長抑制作用，這用抑制具有劑量依賴特性并能在高劑量(≥10 mg/kg)治療6天后誘導(dǎo)腫瘤退化。在腫瘤組織中PF-5274857不同程度地下調(diào)Gli1, Gli2, Ptch1和 Ptch2基因的表達(dá)水平，用藥后6到12小時(shí)達(dá)到最好效果，然而PF-5274857 對(duì)Smo表達(dá)水平?jīng)]有影響。在皮膚組織中，PF-5274857在相似的時(shí)間進(jìn)程中下調(diào)Gli1和Gli2表達(dá)。在Ptch+/?p53+/?髓母細(xì)胞瘤同種異體移植小鼠模型中得到的PF-5274857對(duì)腫瘤Gli1 mRNA生產(chǎn)率抑制的IC50為 8.9 nM ，相當(dāng)于血漿中藥物在這一濃度下處理6天后腫瘤生長抑制達(dá)到119%。在Ptch+/?p53?/? 髓母細(xì)胞瘤同種異體移植小鼠模型中IC50值預(yù)計(jì)為 3.5 nM, 與Ptch+/?p53+/?模型結(jié)果一致

• 細(xì)胞實(shí)驗(yàn)： Cell lines: Gli-Luc/MEF 細(xì)胞 Concentrations: 50 pM- 3 μM Incubation Time: 48 小時(shí) Method: Gli-Luc/MEF細(xì)胞培養(yǎng)在含有10%熱失活FBS, 2mM l-glutamine和0.55 mM β-mercaptoethanol 的DMEM培養(yǎng)基中直到90%細(xì)胞密度。第一天, 胰酶消化后的細(xì)胞按每孔7,500個(gè)接種在白色384孔板中，每孔加入20 μL含有1% 熱失活FBS和1 mM 丙酮酸鈉的OptiMEM 培養(yǎng)基。平板在37°C和5% CO2環(huán)境中培養(yǎng)過夜。第2天, 加入3 μM到50pM的PF-5274857 ，按照3倍連續(xù)稀釋，然后加入重組鼠源Sonic Hedgehog，終濃度2μg/mL。在37°C，5% CO2條件下細(xì)胞與PF-5274857和Shh孵育48小時(shí)。第四天利用Bright-Glo 熒光素酶分析系統(tǒng)進(jìn)行熒光素酶分析。簡(jiǎn)言之, 每孔培養(yǎng)基中加入25 μL Bright-Glo熒光素酶試劑。室溫孵育5分鐘然后酶標(biāo)儀檢測(cè)數(shù)據(jù)然后計(jì)算PF-5274857的IC50值

• 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)： Animal Models: 攜帶原發(fā)性Ptch+/?p53+/?或Ptch+/?p53?/?髓母細(xì)胞瘤腫瘤的 SCID-beige 小鼠 Dosages: 0 mg/kg, 1 mg/kg, 5 mg/kg, 10 mg/kg和30 mg/kg Administration: 口服

• 參考文獻(xiàn)：
  1. Rohner A, et al. Effective targeting of Hedgehog signaling in a medulloblastoma model with PF-5274857, a potent and selective Smoothened antagonist that penetrates the blood-brain barrier. Mol Cancer Ther. 2012, 11(1), 57-65.

• 溶解性： Soluble  in  DMSO、H2O

• 保存條件： -20℃

• 配置溶液濃度參考：
  

  	1mg	5mg	10mg
  1 mM	2.289 ml	11.443 ml	22.885 ml
  5 mM	0.458 ml	2.289 ml	4.577 ml
  10 mM	0.229 ml	1.144 ml	2.289 ml
  50 mM	0.046 ml	0.229 ml	0.458 ml

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輸入產(chǎn)品批號(hào)：

本計(jì)算器可幫助您計(jì)算出特定溶液中溶質(zhì)的質(zhì)量、溶液濃度和體積之間的關(guān)系，公式為：

質(zhì)量 (mg) = 濃度 (mM) x 體積 (mL) x 分子摩爾量 (g/mol)

• pg ng μg mg g kg =
  fM pM nM μM mM M *
  nL μL mL L *